為貫徹《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）和國家局、藥審中心關于化學藥品仿制藥的相關要求，明確透皮貼劑化學仿制藥的研究思路和技術要求，服務申請人針對該劑型品種開展相關研究工作，我中心經廣泛調研以及與專家討論，形成了《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則》（征求意見稿）。
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國家藥品監督管理局藥品審評中心
2020年7月24日
透皮貼劑（TransdermalPatch）系指用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環系統起全身作用的貼劑。透皮貼劑通過擴散而起作用，其作用時間由其藥物含量及遞送速率所決定。本指導原則主要針對透皮貼劑化學仿制藥。透皮貼劑按照活性層結構特點通常可分為骨架型（Matrix Type）和儲庫型（Reservoir Type）。骨架型貼劑通常由背襯層（Backing Membrane）、活性層（Drug-in- AdhesiveMatrix）、黏合層（Contact Adhesive）、保護層（Release Liner）等組成。儲庫型貼劑通常由含藥液態或半固態凝膠用熱封區域截留在背襯層和控釋膜之間制成【1,2,3】。本指導原則僅為化學仿制藥透皮貼劑的藥學方面相關研發研究工作提供參考，重點討論透皮貼劑在藥學方面的特殊性問題，對其他藥學一般性問題可參照已發布的相關指導原則執行。本指導原則僅代表藥品監管部門目前對于該劑型的觀點和認識。在符合現行法規的要求下，可采用替代的研究方法，但應提供詳細的研究資料或與監管機構溝通。研究者應當按照國家局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》【4】選擇參比制劑。仿制藥的產品規格應當與參比制劑相同，關鍵質量特性也應不低于參比制劑。透皮貼劑所載的藥物應以適當的速率透過皮膚，整個給藥系統均不應對皮膚產生不良反應或加重藥物的不良反應。目前國內已上市透皮貼劑的規格有載藥量、載藥量/貼劑面積、遞送速率等多種表達方式，而在歐美國家目前通常以遞送速率，即遞送量/釋放時間（例如，**mg/天或**mg/h或**mg/24h）表示，該遞送速率可源于PK數據或殘留藥物分析數據。仿制藥與參比制劑相比，載藥量和貼劑面積可能有所不同，但通常應具有相同或更高的貼劑面積活性（Patch Area Activity），且應確保在相同時間內遞送的劑量相同，并應盡可能減少貼劑中的藥物殘留【2】。應以透皮貼劑的關鍵質量屬性及特性為指標，結合工藝開發研究結果，必要時輔以體內研究，以考察處方工藝的合理性。應對可能影響透皮貼劑性能及生產可行性的原料藥的理化及生物特性進行研究，特別是影響遞送速率的性質，如分子量、熔點、分配系數、pKa、溶解性能和pH值等。原料藥的其他特性，如粒度分布、晶型與晶型穩定性等，應根據產品性能進行評估和論證。2.輔料與材料（Excipients and Components）透皮貼劑所使用的輔料與材料可能包括各種黏合劑、促滲劑、增溶劑、增塑劑、增黏劑、抗氧劑、穩定劑、交聯劑、結晶抑制劑、控釋膜、背襯材料、保護層等。研究者應根據輔料與材料的特性以及在制劑中的用途，對輔料與材料（特別是可能影響藥物黏附性、滲透性及生物利用度的輔料與材料）的功能性相關指標進行研究，并在物料內控標準中予以體現。對于黏合劑，研究者應根據其用途考慮以下屬性【3】：黏合劑自身性質：分子量、多分散性、光譜分析、熱分析、特性或復合黏度、以及殘余單體、二聚體、溶劑、重金屬、催化劑和引發劑。黏合層（不含活性成分和其他輔料與材料）中黏合劑：殘留溶劑、剝離強度（Peel Adhesion）、保護層剝離力（Release Liner Peel）、初黏力（Tack）、持黏力（Shear）。終產品（含活性成分和其他輔料與材料）中黏合劑：鑒別、殘留單體、二聚體和溶劑；雜質；干燥失重和均勻性。其它需要考慮的屬性包括黏彈性能，如彈性模量G'、黏性模量G''，蠕變柔量J；功能性質指標包括（但不限于）剝離強度、保護層剝離力、初黏力、持黏力、體外釋放（IVRT）和體外滲透（IVPT）。對于膜性材料，應根據其不同用途進行相關研究，如控釋膜、背襯材料、保護層等應對外觀、柔韌性、抗拉強度、孔隙率、密封性（Occlusion）、化學惰性等特性進行研究；而對于控釋膜型透皮貼劑，還應研究控釋膜的適用性與性能。對生產過程中使用但最終去除的物料（如臨時膜材、溶劑等）進行必要的研究，評估上述物料組分轉移并殘留至終產品中所導致的質量及安全性風險。標簽標識一般印在透皮貼劑的背襯層上，至少應包括產品名稱和規格。對于管制類藥物，應根據監管要求，確保在貼劑的全生命周期均具有足夠的對比度和辨識度，可采用機械模擬試驗（如摩擦等）與化學模擬試驗（如噴淋、洗滌劑清洗等）來考察標識持久性。應對標簽標識的印刷材料與透皮貼劑之間的相互作用進行研究，以評估其對透皮貼劑的質量及安全性的影響。透皮貼劑典型的生產步驟/單元操作包括但不限于：混合、涂布、干燥、復合層壓、分切和印刷、裁切和裝袋。透皮貼劑工藝較復雜，應加強中間體的研究和控制，應對可能影響產品關鍵質量屬性的物料特性、工藝步驟及工藝參數進行研究。混合工藝可能影響產品的含量、原輔料穩定性、含量均勻度、微觀形貌和黏合劑的物理性能等。需考察的工藝參數通常有物料加入順序、混合速度和時間、溫度、再分散或再循環條件和脫氣條件、設備適用性等，需考察的物料屬性通常有原料藥粒度、晶型、物料的流變特性、溶劑型物料中固形物含量百分比等。涂布工藝可能影響產品的含量均勻度和微觀形貌。需考察的物料屬性通常有混合物的流變性、均勻性等。干燥工藝可能影響產品的含量、促滲劑含量/抗氧劑含量/含水量（如適用）、含量均勻度、微觀形貌、藥物釋放、穩定性、殘留溶劑、殘留的黏合劑雜質以及黏合劑基質的物理性質等。需考察的工藝參數通常有生產線速度、泵或螺桿速度、區域溫度、空氣流速、干燥空氣的溫濕度等。需考察的物料屬性通常有涂布混合物中的溶劑和黏合劑雜質含量等。此外，還應對為補償干燥期間的揮發而導致的原輔料過量投料進行研究。以上示例僅供參考，研究者應當根據所開發產品的特性，基于質量源于設計（QbD）的理念，選擇適用的考察項目對工藝進行全面的研究和驗證。應當對單元操作之間任何中間體的存放時間及條件進行考察。注冊批的生產規模應按照《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》【5】的相關要求執行。應對仿制藥與參比制劑進行全面的質量對比研究，仿制藥質量應不低于參比制劑。透皮貼劑的質量研究一般應包括但不限于以下研究【6】：性狀、鑒別、含量、單位劑量均勻性、有關物質、剝離強度、保護層剝離力、初黏力、持黏力、冷流、體外釋放、原料藥析晶、包裝完整性、殘留溶劑、微生物限度（如適用）、促滲劑含量/抗氧劑含量/含水量（如適用）等。對于控釋膜型透皮貼劑，應關注藥品的傾泄風險。透皮貼劑的質量標準應符合國內外藥典和ICH相關指導原則的要求，根據產品特點制訂質量控制項目。除通用質量控制項目（如性狀、鑒別、含量、單位劑量均勻性、有關物質）外，還應至少包括體外釋放及黏附性相關的檢查項。相關項目的可接受標準應結合參比制劑測定結果，依據自制品臨床代表性批次質量研究數據與穩定性數據制定。透皮貼劑藥物性質可能易受放大效應的影響，建議采用擬定商業規模樣品進行方法學驗證。體外釋放試驗（IVRT）是評估藥物從透皮貼劑釋放的速率和程度，是質量研究及穩定性考察中的重要指標。體外釋放度可以載藥量百分比表示，也可以（單位時間內）單位面積的藥物釋放量表示。透皮貼劑體外釋放度研究方法主要有槳碟法和轉筒法，在中國藥典2015年版四部通則<0931>、USP42 <724>、EP9.0<2.9.4>中均有收載。此外，USP42 <724>還收載了往復支架法，JP17還收載了縱向擴散池法。在建立體外釋放度考察方法時，應對介質、pH值、裝置、轉速等測定裝置和測定條件進行篩選和優化，最終選擇區分力適宜的測試條件，釋放度方法需進行充分的方法學驗證。為了解產品的釋放特性，通常應選取足夠多的取樣測試點，以繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線及達到平臺的階段）。前期取樣點的時間間隔應較短，后期取樣點時間間隔可相對延長，直至80％以上的藥物釋放或達到平臺期（每2小時取樣1次，連續三個時間點藥物釋放無增加），整體考察時間可視制劑釋放時間長短而定，一般不宜短于給藥間隔。在釋放曲線研究的基礎上，釋放度取樣點應選取初始、中間和最終階段每個階段至少一個點，以載藥量百分比表示為例，在任何時間點所允許的釋放變化量應不超過限度平均值±10%，除非有臨床批次證明其合理性。各點的釋放度限度平均值應基于自制品的臨床批次、注冊/申報批和商業批（如有）數據的統計評估。放行和貨架期的限度值應相同，除非有臨床批次證明其合理性。體外滲透試驗（IVPT）是為了模擬藥品在生理條件下的透皮過程，以部分地反映藥品的質量與臨床治療的有效性。應在體外滲透試驗方法系統的研究及驗證基礎上，對仿制藥與參比制劑進行皮膚透過率的對比研究。體外滲透試驗目前主流方法為Franz擴散池法（Diffusion cells），也可采用流通池法（Flow Through Cell）等。剝離強度（Peel Adhesion）：將透皮貼劑在規定壓力下施用于標準基板，在指定的溫度和時間下進行平衡，然后使用儀器將透皮貼劑從基材上剝離并記錄相應的力。保護層剝離力（Release LinerPeel）：用成品樣品進行，在指定的溫度和時間下進行平衡，然后使用儀器將保護層從透皮貼劑上剝離并記錄相應的力。持黏力（Shear）：可進行動態和靜態測試。在動態測試期間，可將透皮貼劑以恒定的速率從測試面板中拉出。進行靜態測試時，可通過懸掛砝碼來測試透皮貼劑的承受剪切力。冷流（Cold flow）：冷流是透皮貼劑固有的特性，大小通常取決于藥品處方、包裝設計、貯存條件和時間。應重視處方的流變學研究，并采用定量和定性相結合的方法評估冷流。黏附性能的限度范圍應根據產品開發、穩定性考察及臨床試驗等多個產品批次的統計評估，確保各批次之間的黏附性能一致。透皮貼劑中藥物的含量通常高于使用過程中的遞送劑量以達到臨床有效給藥率。但超額劑量使得在儲存過程中存在藥物結晶的風險，并對產品的質量和療效產生潛在不良作用。此外，給藥后貼劑中殘留的藥物對患者、他人和環境都存在風險。應對透皮貼劑的藥物殘留特性進行研究，并在臨床階段對殘留量進行實際研究，而不應僅根據理論計算或文獻數據評估。仿制藥的藥物殘留量不應超過參比制劑，否則應對其合理性進行說明。應確認原料藥的熱力學穩定性，評估生產和儲存過程中析晶、沉淀或成鹽的風險，以及對產品性能的影響。析晶研究可選用顯微鏡和光度法，以及DSC、XRD等熱分析手段。黏合劑可能包含殘留的單體、引發劑副產物、醛等。應評估這些化合物的安全性，對于任何具有毒理學意義的雜質應制定控制策略。提取物：應在藥物開發過程中進行可提取物的研究，以了解擬定商業化成品中可能存在的可浸出物。這些研究應考察從背襯材料、保護層、控釋膜、印刷油墨、包裝材料等除藥物和黏合劑基質以外的成分中提取出來的化合物。在提取物研究中需說明提取溶劑選擇的合理性，使用的提取溶劑應包括擬定商業化處方中的已知殘留溶劑。浸出物：應對臨床極端情況下（如劇烈運動出汗）的可浸出物進行研究。應對溶劑、溫度、攪拌程度、接觸溶劑的時間等試驗條件進行合理選擇。應考慮各種因素導致的體溫升高對藥物（特別是治療窗較窄的藥物）釋放速率及經皮滲透的影響，必要時進行相關研究，以評估仿制藥與參比制劑的變化趨勢是否一致。由于許多透皮貼劑配方復雜，黏合劑基質通常無法形成真溶液，而是表現為分散體。如果分散體系隨時間在基質結構內發生重新排列，則可能導致黏附性降低或藥物遞送和釋放發生變化。因此，建議使用高倍顯微鏡或其他適當的工具研究透皮貼劑的處方組成在黏合劑中的分散方式，以及基質結構在效期內隨時間的變化趨勢。穩定性考察用樣品應符合《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》【5】。穩定性考察指標除應包括常規的質量屬性如性狀、有關物質、含量均勻度、微生物限度、含量等之外，還應包括透皮貼劑的特性指標如體外釋放、滲透和黏附性能等。此外還應對可能影響產品質量的因素進行考察，如原輔料揮發或遷移引起的處方變化，原料藥析晶或熱力學活性的其它變化，輔料性質的變化。研究者應進行充分的風險評估，并在關鍵時間點開展相關檢查除常規穩定性考察，研究者可根據品種特點進行挑戰試驗，包括溫度偏移、凍融循環、晶種作用等。此外，可進行使用中光穩定性試驗，具體取決于背襯膜的不透明性、貼附時間以及使用時預期的光線暴露【3】。穩定性研究中應對整個效期內容器密閉系統的適用性進行評估，包括材料的選擇、防潮、防光、安全性及與藥品的相容性。貼劑面積活性（Patch Area Activity）：以%/cm2表示，衡量透皮貼劑向體內遞送藥物的內在能力，可作為其熱力學活性的替代指標。該指標通過建立透皮貼劑兩個主要性能參數貼劑面積和載藥量的相關性，使之作為判斷仿制制劑處方工藝是否合適的間接手段。示例：透皮貼劑規格25μg/h，作用時間72 h，面積15cm2，載藥量4.8 mg：72 h×25μg/h= 1.8 mg；1.8 mg為載藥量4.8 mg的37.5%；37.5% / 15 cm2=2.5%/cm2（貼劑面積活性）。剝離強度（Peel Adhesion）：透皮貼劑與皮膚的剝離抵抗力。保護層剝離力（Release Liner Peel）：從透皮貼劑黏合層上分離保護層所需的力。初黏力（Tack）：貼劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時對皮膚的黏附力，即輕微壓力接觸情況下產生的剝離抵抗力。持黏力（Shear）：模擬透皮貼劑從皮膚上滑移或脫落的情況，可反映貼劑膏體抵抗持久性外力所引起變形或斷裂的能力。冷流（Cold Flow）：壓敏膠基質在背村層邊緣或離型膜縫隙產生蠕變或滲出的現象，可能發生在藥品生產和儲存過程中。壓敏膠發生冷流的原因是自身內聚力不足或由于藥物和其他添加劑的加入導致的內聚力減弱引起，主要表現為在儲存過程中壓敏膠溢出貼劑的切割邊緣，或在給藥過程中貼劑發生褶皺、位移，或移除貼劑后給藥部位留下壓敏膠殘留，典型現象為黑圈等現象。2.EMA: Guideline on quality of transdermal patches. October 20143.FDA: Transdermal and Topical Delivery Systems-Product Development and QualityConsiderations. November 20194.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》（2019年11月）5.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》（2018年11月）6.美國藥典（USP42）：通則<3>TOPICALAND TRANSDERMAL DRUG PRODUCTS—PRODUCT QUALITY TESTS。7.中國藥典2015年版四部：通則0931溶出度與釋放度測定法8.美國藥典（USP42）：通則<724>DRUGRELEASE9.歐洲藥典（EP9.0）：通則2.9.4 Dissolution test for transdermal patches10.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》（2007年9月）11.中國藥典2015年版四部：通則0952黏附力測定法12.FDA: Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAsGuidance for Industry. October 201813.FDA: Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems Guidancefor Industry. August 201114.中國藥典2015年版四部：通則0981結晶性檢查法
透皮貼劑為一種特性較復雜的特殊制劑，國內尚無相關技術指導原則，但由于近些年該劑型的仿制熱度驟增，國外先進監管機構（如EMA和FDA）已陸續公布了相關技術要求或指南，為統一規范國內該類制劑的仿制藥藥學研發思路及技術要求，有必要建立相關的國內技術指導原則。本技術指導原則主要參考EMA 和FDA的相關技術要求或指南（包括草案），對該劑型仿制藥當前在藥學方面如藥物開發、工藝研發以及質量研究、穩定性研究等環節的一些通用和特性要求進行了闡述和明確，供該類制劑的研發時參考，也代表了藥品監管及審評部門目前對于該劑型仿制藥藥學方面的觀點和認識。概述部分，對該制劑的定義與基本構成進行了闡述，明確了指導原則的適用范圍為透皮貼劑化學仿制藥，主要針對被動運輸型透皮貼劑，不包括主動運輸型和沒有載體組件設計（例如凝膠，霜劑，洗劑，泡沫，軟膏或噴霧劑）的透皮給藥系統。并強調了本指導原則重點討論透皮貼劑在藥學方面的特殊性問題。產品設計部分：確立了本品作為仿制藥的基本要求。首先強調參比制劑確定的重要性。其次，對透皮貼劑規格的表述方式進行了說明，明確仿制藥的規格應與參比制劑一致。再次，對仿制藥載藥量、給藥面積、面積活性以及藥物殘留等方面進行了要求。處方部分，透皮貼劑的性質與原輔料密切相關，明確了應對原輔料中影響藥效、經皮給藥速率和程度、生產可行性及穩定性的理化性質及生物學特性進行充分的研究與評估。輔料與材料多為高分子聚合物的混合物，對輔料與材料的關鍵屬性及功能性相關指標的研究提出了要求。透皮貼劑的標簽標識對產品臨床使用期間的安全性較為重要，應考察標簽標識的對比度和辨識度，并研究標簽標識的印刷材料與透皮貼劑之間的相互作用。工藝部分，明確了典型工藝步驟，提出了工藝研究的重點，列舉了部分工序的關鍵工藝參數。強調研究者應當根據所開發產品的特性，基于質量源于設計（QbD）的理念，選擇適用的考察項目對工藝進行全面的研究和驗證。質量研究部分，說明了透皮貼劑質量研究的常見項目。強調了在仿制藥與參比制劑全面的質量研究對比的基礎上，應對體外釋放、體外滲透、體外黏附性能等關鍵質量屬性進行對比研究，并對相應關鍵質量屬性的研究要求進行了闡述。同時提出了透皮貼劑的制劑特性研究要求，包括藥物殘留、制劑中原料藥熱力學穩定性、黏合劑雜質、提取物和浸出物、熱效應、基質結構的微觀評估等。穩定性部分，在常規樣品穩定性的基礎上，應關注透皮貼劑的關鍵質量屬性如體外釋放、滲透和黏附性能等的變化趨勢，并建議根據品種特點進行相應的挑戰試驗。
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